Nova esperança para as doenças neurodegenerativas


Investigadores avançaram mais um passo para encontrar um tratamento para a fatal desordem neurodegenerativa Machado-Joseph (DMJ), após uma equipe de portugueses do Centro de Neurociências da Universidade de Coimbra serem capazes de deter a degeneração cerebral em ratos, bloqueando uma molécula chamado calpaína. A calpaína é conhecida por cortar a ataxina-3 (a proteína mutante que provoca DMJ) em fragmentos, e o estudo, que será publicado na revista Brain, prova que estes fragmentos são cruciais para desencadear a neurodegeneração.

Se o trabalho puder ser repetido em pacientes - e os resultados preliminares do mesmo estudo sugere que pode - as drogas para bloquear a calpaína podem-se tornar no primeiro tratamento capaz de parar DMJ.
Luís Pereira de Almeida - o líder da equipe de pesquisa - acrescenta “E mesmo se não puder evitar totalmente a clivagem da ataxina-3, uma vez que esta é uma doença de início tardio, para reduzir a sua velocidade pode ser apenas o suficiente para impedir que esta surja durante o tempo de vida dos pacientes, o que seria uma vitória incrível numa doença terrível".

E, de fato, MJD é nada menos do que terrível - uma doença neurodegenerativa que causa ataxia (incapacidade de controlar os movimentos do corpo) confinando aos pacientes à cadeira de rodas e uma dependência total, a doença é fatal e não existem tratamentos. E mesmo sendo rara, em locais onde a sua incidência é mais elevada - como a ilha das Flores do arquipélago português dos Açores - pode afetar 1 em cada 140 indivíduos. Isto, associado ao fato de que a gravidade da doença tende a aumentar à medida que passa de geração em geração, e que é transferida para metade de todas as crianças de pais afetadas, torna a criação de um tratamento seriamente urgente.

Sabemos também que DMJ é causada por um pedaço aberrante de DNA que se multiplica no interior do gene MJD1, produzindo a proteína ataxina-3 mutante em que os agregados formam depósitos nas áreas do cérebro afetadas pela doença. O que não sabemos é o que leva à neurodegeneração, tornando mais difícil o desenvolvimento de tratamentos capazes de parar o processo.

No estudo agora publicado, Ana Simões (autora principal do trabalho), Pereira de Almeida e os seus colegas olham para novas terapias através de um outro mistério do MJD – a razão pela qual a forma normal ataxina-3 "vive" fora do núcleo das células, enquanto os depósitos da sua forma mutante são encontrados dentro (apesar da proteína mutante ser maior para, supostamente, terem mais dificuldades para atravessar para o núcleo). O raciocínio é que, se eles pudessem entender como é que isso acontece, eles poderiam pará-la, interferindo com a doença.

E é neste ponto que os fragmentos de ataxina-3 intervêm - "a hipótese do fragmento tóxico" é uma teoria que afirma que algumas doenças neurodegenerativas são provocadas pela produção de fragmentos tóxicos da proteína mutante por detrás da doença. A doença de Alzheimer tem sido ligada a este por exemplo, e mais recentemente, também DMJ. De facto, tem sido demonstrado recentemente que o mutante ataxina-3, repartidos por calpaina, produz fragmentos tóxicos que são capazes não só de escapar aos mecanismos de controlo de qualidade da célula, mas também de desencadear a agregação ataxina-3 (que irá levar para o cérebro depósitos). E se a MJD é acionada por fragmentos tóxicos produzidos pela calpaína isto explicaria como os depósitos anormais entram no núcleo (pois são os fragmentos e não a proteína que entra) e também, finalmente, dá-nos uma maneira de parar MJD (bloqueando a calpaína).

Então poderia a calpaína ser a chave para a neurodegeneração MJD, e responsável pelo seu tratamento? O grupo de Pereira de Almeida na obra agora publicada investiga a possibilidade com a ajuda do seu único inibidor conhecido, uma molécula chamada calpastatina (ou CAST). A ideia é que se a calpaína é importante para a DMJ, CAST será capaz de detê-la.

Usando ratos com diferentes níveis de expressão no cérebro, bem como o mutante ataxina-3, os investigadores descobriram que colocando quantidades elevadas de CAST em cérebros de rato DMJ reduziram-se os depósitos de proteínas anormais, bem como a neurodegeneração e a disfunção neural típica da doença. Estes animais CAST tratados também apresentaram menor atividade da calpaína (quando comparado com os ratos "normais" DMJ), provando que a CAST estava afetar a calpaína. A hipótese de que CAST estava a agir parando a formação de fragmentos tóxicos foi ainda confirmada quando os fragmentos da proteína mutante foram encontrados em grandes quantidades nos animais afetados, mas em números reduzidos de doentes tratados com níveis elevados CAST.

Curiosamente, Simões et al descobriram também que CAST parecia ter um papel na doença - havia muito menos CAST no cérebro de ratinhos doentes do que nos saudáveis, e quando os níveis de ataxina-3 mutante aumentaram no cérebro de ratinhos com DMJ, CAST desapareceu (aparentemente eliminado pela proteína mutante).

Estes resultados mostram, pela primeira vez em indivíduos vivos (ratos, neste caso), uma conexão entre a ruptura de ataxina-3 mutante, a formação de depósitos de proteínas anormais e os danos neuronais que provocam DMJ. Eles também provam que os fragmentos tóxicos são cruciais para desencadear a destruição do cérebro. Como Pereira explica: "é como se a ataxina-3 se tornasse "enriquecida” pelas calpaínas, com estes fragmentos "armados" forçando o acesso aos centros das células de controle, onde estes bloqueiam as funções mais diversas e causa a morte celular. Por eles serem pequenos têm melhor capacidade de entrar no núcleo da célula para provocar danos”. Os resultados também abrem a porta para investigações semelhantes noutras doenças neurodegenerativas com "ligações de fragmentos tóxicos".
Mas o mais importante de tudo, é o fato de que este novo trabalho revela que CAST pode parar a neurodegeneração MJD.

A questão agora é: pode ser repetido em humanos? E, na verdade, algumas experiências preliminares, mas muito promissoras pela equipe de Pereira de Almeida mostram que os níveis de CAST são também mais reduzidos que o normal no cérebro de pacientes DMJ, sugerindo um mecanismo de doença similar entre humanos e ratinhos (e assim também um efeito terapêutico similar para CAST) o que é uma grande notícia não apenas para os cientistas envolvidos, mas especialmente para todas as famílias afetadas. E o grupo já está a testar a medicação oral capaz de bloquear a calpaína, embora, por agora, apenas em animais.

Fonte: CienciaHoje(PT)
Tradução/Adaptação: Emanuel Lima Oliveira
Revisão: Inês Vitória Barreiros

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