Pacientes de Alzheimer poderiam ser tratados com medicamentos contra artrite reumatóide


Uma equipe internacional de investigadores da Universidade de Massachusetts Medical School, da Universidade de Bonn e do Centro de Estudos Avançados da Europa e uma pesquisa na Alemanha mostraram que um processo imunológico e inflamatório bem conhecido desempenha um papel importante na patologia da doença de Alzheimer.

Este processo, que resulta na produção madura da citocina pró-inflamatória chamada interleucina-1 beta (IL-1B), envolvido na defesa do organismo contra a infecção, tem sido utilizado como um alvo clínico para a artrite reumatóide.

A descoberta, publicada na Nature, aponta para a possibilidade de que as drogas que
interrompem a produção de IL-1B, tais como os medicamentos de artrite reumatóide, podem também revelar-se benéficas para pacientes com a doença de Alzheimer.
"Esta descoberta representa um novo alvo clínico importante para os pacientes com a doença de Alzheimer", disse Douglas T. Golenbock, MD, chefe de doenças infeciosas e imunologia e professor de medicina e microbiologia de sistemas fisiológicos. "Sabemos há anos que as placas associadas à doença de Alzheimer foram cercadas por microglia, a célula residente imune do sistema nervoso central. O que não sabíamos era qual o papel da inflamação na progressão da doença. Com esta ligação temos um novo caminho para potencialmente identificar e atacar esta doença horrível. "

A forma mais comum de demência, a doença de Alzheimer é uma desordem degenerativa neurológica que conduz à perda de memória, prejudica a função cognitiva, e eventualmente causa a morte. Em 2050, prevê-se que 1 em cada 85 pessoas sofram de doença de Alzheimer e atualmente não existem tratamentos disponíveis.

Uma componente chave fisiológica da doença de Alzheimer é a presença de placas extracelulares, principalmente compostas por peptídeos amilóides beta, que se agregam no cérebro. Estas placas são tóxicas e representam a principal causa de morte de neurônios nas proximidades e perda de material cortical. O hipocampo, que desempenha um papel importante na memória a curto prazo, é uma das primeiras regiões do cérebro a sofrer danos a partir de Alzheimer.

Golenbock e os seus colaboradores tinham estabelecido em estudos anteriores, que os neurônios em culturas de células morreram após as células vizinhas apresentarem microglia, a principal forma de defesa imune ativa no cérebro e na espinal medula, sendo expostas às fibrilas amilóides beta, tais como aquelas encontradas nas placas de Alzheimer. Tipicamente, as microglias são responsáveis pela remoção de placas, neurônios danificados e agentes infeciosos no sistema nervoso central. O peptídeo beta-amilóide, no entanto, gera inflamação no sistema nervoso central através da ativação da microglia, para produzir compostos neurotóxicos, incluindo citocinas. A forma como este processo era ativado em pacientes com doença de Alzheimer não era clara.

No início do trabalho em laboratório, Golenbock demonstrou que o peptídeo beta-amilóide poderia induzir a produção de IL-1B por ativação de um complexo receptor-proteína em várias células microgliais conhecidas como inflammasome NLRP3. Devido à sua capacidade para detetar o péptido amilóide beta, o inflammasome NLRP3 tem sido implicado em várias doenças inflamatórias crônicas, incluindo a gota e asbestose. Examinando amostras de tecido de Alzheimer, os cientistas descobriram que "cada uma das amostras de células continha uma grande evidência de inflammasomes ativados, sugerindo fortemente que eles estavam produzindo IL-1B", disse Golenbock.

"Em conjunto com os nossos estudos anteriores, isto sugere um importante papel para o NLRP3 e a caspase-1 na produção de IL-1B, que conduz à progressão da doença de Alzheimer", disse Golenbock.
Para avaliar o impacto exato da NLRP3 e da caspase-1 na doença de Alzheimer num organismo, os investigadores registaram a função cognitiva e de memória em modelos de camundongos que expressam os genes associados a Alzheimer, mas que eram deficientes em NLRP3 ou caspase-1, e compararam-nos com a doença de Alzheimer de camundongos que tinham sistemas imunológicos intatos.

Quando os investigadores realizaram testes de memória de Alzheimer em camundongos NLRP3 ou caspase-1-mutante, eles descobriram que os animais apresentaram muito melhor recuperação da memória e pareciam protegidos da perda de memória. No entanto, os ratinhos com Alzheimer que expressavam NLRP3 caspase-1 e em níveis normais exibiram sintomas consistentes com a doença de Alzheimer.

Um exame adicional revelou que camundongos deficientes em NLRP3 e caspase-1 deficientes mostraram uma diminuição das placas amilóides beta e um aumento da capacidade da microglia para remover amilóide fibrilar beta a partir do cérebro.

Também se demonstrou que os níveis de IL-1 ativada nos camundongos deficientes em NLRP3 e caspase-1 foram menores. Devido aos défices de NLRP3 e caspase-1, estes ratos produziram menos IL-1.estás défices sugerem a formação de um fenótipo de células da microglia que era mais capaz de metabolizar e remover placas de Alzheimer a partir do sistema nervoso central.

"Essas descobertas sugerem que um knockout de NLRP3, caspase-1 ou IL-1B maduro pode representar uma nova intervenção terapêutica para a doença de Alzheimer", disse Golenbock. " É possível que as drogas que bloqueiam NLRP3 ou IL-1B - incluindo algumas das quais já estão em testes clínicos ou no mercado - possam fornecer algum benefício", disse Golenbock.

Fonte: StoneHearth
Tradução/Adaptação: Inês Barreiros
Revisão: Emanuel Lima Oliveira
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